Ledikast (Ледікаст) - Sofosbuvir / софосбувір 400 + Ledipasvir / Ледіпасвір 100 mg, 28 таб. (Harvoni / Харвоні)

Ledikast (Ледікаст) - препарат для лікування 1 і 4 генотипів вірусу гепатиту С.

Склад: софосбувір (400 мг) + ледіпасвір (100 мг).

Виробник: NATCO (Індія) - дистриб'ютор Aprazer.

Комбінація для 1 і 4 генотипів.

Температурний режим зберігання до + 30º C
Форма товару Таблетки
Кількість в упаковці 28 шт.
Ledikast (Ледікаст), Aprazer, Індія. Містить Sofosbuvir / софосбувір 400 + Ledipasvir / Ледіпасвір 100 mg, 28 таблеток. Дженерик препарату Harvoni / Харвоні. Ледікаст - це комбінована таблетка з фіксованою дозою, яка містить ледіпасвір і софосбувір для перорального застосування. Ледіпасвір є інгібітором NS5A HCV, а софосбувір є нуклеотидним аналогом інгібітора полімерази NS5B HCV.

опис
Кожна таблетка з плівковим покриттям містить:

Ледіпасвір 90 мг

Софосбувір 400 мг

Кольори: жовтий оксид заліза, діоксид титану IP і FD & C синій # 2

Ледікаст - це комбінована таблетка з фіксованою дозою, яка містить ледіпасвір і софосбувір для перорального застосування. Ледіпасвір є інгібітором NS5A HCV, а софосбувір є нуклеотидним аналогом інгібітора полімерази NS5B HCV.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіра і 400 мг софосбувір. Таблетка містить наступні допоміжні речовини: колоїдний діоксид кремнію, коповідон, кроскармелоза натрію, моногідрат лактози, стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. Пігулка покрита плівковим покриттям, що містить наступні допоміжні речовини: жовтий оксид заліза, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, тальк, FD & C Blue # 2 і діоксид титану IP.

Ледіпасвір: назва IUPAC для ледіпасвіра - метил [(2S) -1 - {(6S) -6- [5- (9,9-дифтор-7-{2 - [(1R, 3S, 4S) -2- {( 2S) -2 - [(метоксикарбоніл) аміно] -3-метілбутаноіл} -2-азабіцикло [2.2.1] гепт-3-іл] -1Н-бензимідазол-6-іл} -9Н-флуорен-2-іл) - 1Н -імідазол-2-іл] -5-азаспіро [2,4] гепт-5-іл} -3-метил-1-оксобутан-2-іл] карбамат.

Фармакодинаміка
електрофізіологія серця

Ледіпасвір в дозі 120 мг два рази на день (в 2,67 рази більше максимальної рекомендованої дози) і софосбувір 400 мг (максимальна рекомендована доза) і 1200 мг (три рази максимальна рекомендована доза) не продовжує QTc в клінічних випробуваннях.

Фармакокінетика
Фармакокінетичнівластивості ледіпасвіра, софосбувір і переважаючого циркулюючого метаболіту GS-331 007 були оцінені у здорових дорослих людей і у пацієнтів з хронічним гепатитом С. Після перорального введення середні пікові концентрації ледіпасвіра спостерігалися через 4-4,5 години після введення дози. Софосбувір швидко всмоктується, і пікова середня концентрація в плазмі крові спостерігалася через ~ 0,8 - 1 годину після введення дози. Медіанна пікова концентрація GS-331 007 в плазмі спостерігалася між 3,5 і 4 годинами після введення дози.

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу у суб'єктів, інфікованих ВГС, середнє геометричне стаціонарне значення AUC0-24 для ледіпасвіра (N = 2113), софосбувір (N = 1542) і GS-331 007 (N = 2113) становило 7290 1320 і 12 000 нг • ч / мл. Cmax в стаціонарному стані для ледіпасвіра, софосбувір і GS-331 007 становив 323, 618 і 707 нг / мл. Софосбувір і GS-331 007 AUC0-24 і Cmax були подібними у здорових дорослих суб'єктів і суб'єктів з HCV-інфекцією. Щодо здорових людей (N = 191),

ефект їжі
В умовах голодування введення одноразової дози ледіпасвіра і софосбувір з помірним вмістом жиру (~ 600 ккал, від 25% до 30% жиру) або з високим вмістом жиру (~ 1000 ккал, 50% жиру) їжі збільшувало софосбувір AUC0-inf приблизно на приблизно 2 -кратноє, але не має значного впливу на софосбувір Cmax. Вплив GS-331 007 і ледіпасвіра нічого не змінено присутності будь-якого типу їжі. Частота відповідей в дослідженнях Фази 3 була подібною у пацієнтів, інфікованих ВГС, які отримували Ледіпасвір + софосбувір з їжею або без їжі. Ледіпасвір + софосбувір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

розподіл
Ледіпасвір> 99,8% пов'язані з білками плазми людини. Після одноразового прийому [14C] -ледіпасвіра в дозі 90 мг у здорових людей співвідношення [14C] -радіоактивне крові і плазми знаходилося в діапазоні від 0,51 до 0,66.

Софосбувір приблизно на 61-65% пов'язаний з білками плазми людини, і зв'язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні від 1 мкг / мл до 20 мкг / мл. Зв'язування білка GS-331 007 було мінімальним в плазмі людини. Після одноразової дози 400 мг [14C] -софосбувіра у здорових людей співвідношення 14C-радіоактивності в крові і плазмі становило приблизно 0,7.

метаболізм
У пробірці не було виявлено детектируемого метаболізму ледіпасвіра у людини CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4. Доказів повільного окисного метаболізму по невідомому механізму не спостерігалося. Після одноразового прийому 90 мг [14C] -ледіпасвіра системний вплив було майже виключно на вихідний препарат (> 98%). Незмінний ледіпасвір є основним видом, присутнім в калі. Софосбувір активно метаболізується в 

печінки з утворенням фармакологічно активного аналога нуклеозиду трифосфату GS-461 203. Метаболічний шлях активації включає в себе послідовний гідроліз карбоксилової ефірного фрагмента, що каталізує Катепсин А людини (CatA) або карбоксилестерази 1 (CES1) і розщепленням фосфорамідата за допомогою білка 1, що зв'язує нуклеотид-гістидин-тріаду (HINT1), з подальшим фосфорилюванням за допомогою біосинтезу пиримидинового нуклеотидного шляху. Дефосфорілірованіе призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331 007, який не може бути ефективно перефосфорілірован і не володіє активністю проти HCV in vitro. Після одноразового перорального прийому 400 мг [14C] -софосбувіра GS-331 007 становив приблизно> 90% від загального системного впливу.

усунення
В одноразової пероральної дозі [14C] -ледіпасвіра в дозі 90 мг середню загальну відновлення радіоактивності [14C] в калі і сечі склало приблизно 87%, при цьому велика частина радіоактивної дози була відновлена ​​з фекалій (приблизно 86%). Незмінний ледіпасвір, що виділяється з калом, становив у середньому 70% від введеної дози, а окислювальний метаболіт М19 становив 2,2% від дози. Ці дані вказують на те, що екскреція з жовчю незмінного ледіпасвіра є основним шляхом елімінації, при цьому екскреція нирками є другорядним шляхом (приблизно 1%). Середній кінцевий період напіврозпаду Ледіпасвір після відправлення Ледіпасвір + софосбувір був 47 годин. Після одноразового перорального прийому 400 мг [14C] -софосбувіра середню загальну відновлення дози склало більше 92%, що склало приблизно 80%, 14% і 2,5%, виділених в сечі, калі і видихуваному повітрі, відповідно. Велика частина дози софосбувір, відновленої в сечі, була GS-331 007 (78%), тоді як 3,5% була відновлена ​​у вигляді софосбувір. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом елімінації GS-331 007. Середній кінцевий період напіврозпаду софосбувір і GS-331 007 після введення Ледіпасвіра + софосбувір склав 0,5 і 27 годин.

Конкретні групи населення

Пацієнти з нирковою недостатністю:

Не було клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіра між здоровими суб'єктами і суб'єктами з тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетику софосбувір вивчали на суб'єктах з негативним гепатитом С, з легкої (eGFR ≥50 і <80 мл / хв / 1,73 м2), середньої (eGFR ≥30 і <50 мл / хв / 1,73 м2) тяжкою нирковою недостатністю ( eGFR <30 мл / хв / 1,73 м2) і суб'єктам з ТПН, які потребують гемодіалізу, після одноразової дози софосбувір 400 мг. У порівнянні з суб'єктами з нормальною функцією нирок (рСКФ> 80 мл / хв / 1,73 м2) софосбувір AUC0-inf був на 61%, 107% і на 171% вище при легкої, середньої та важкої ниркової недостатності, в той час як GS331007 AUC0- Інф був на 55%, 88% і 451% вище. У суб'єктів з ТПН в порівнянні з суб'єктами з нормальною функцією нирок софосбувір і GS-331 007 AUC0-inf був на 28% і на 1280% вище, коли софосбувір був дозований за 1 годину до гемодіалізу, в порівнянні з 60% і 2070% вище, коли софосбувір був дозований 1 годину після гемодіалізу.

раса:

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що раса не зробила клінічно значимого впливу на вплив ледіпасвіра, софосбувір і GS-331 007.

побічні реакції
Досвід клінічних випробувань

Найбільш частими побічними реакціями (≥10%) були втома і головний біль у суб'єктів, які отримували Ледікаст протягом 8, 12 або 24 тижнів. У таблиці 2 перераховані побічні реакції (побічні ефекти, які оцінені дослідником як причинно пов'язані, всіх ступенів), які спостерігаються у ≥5% суб'єктів, які отримували Ледіпасвір + софосбувір протягом 8, 12 або 24 тижнів в клінічних випробуваннях. Більшість побічних реакцій, представлених в Таблиці 2, виникли при ступеня тяжкості 1. табличній в одній таблиці призначена для спрощення уявлення; Пряме порівняння між випробуваннями не повинно бути зроблено через різних конструкцій випробувань.

лікарські взаємодії
Потенціал для лікарського взаємодії

Оскільки Ledikast містить ледіпасвір і софосбувір, будь-які взаємодії, які були ідентифіковані з цими агентами окремо, можуть відбуватися з Ledikast. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктується і піддається великому первинного екстрагуванню печінки. У клінічних фармакологічних дослідженнях для цілей фармакокінетичного аналізу контролювали як софосбувір, так і неактивний метаболіт GS-331 007. Ледіпасвір є інгібітором переносників ліків P-gp і білка стійкості до раку молочної залози (BCRP) і може збільшувати кишкову абсорбцію спільно вводяться субстратів для цих переносників. Ледіпасвір і софосбувір є субстратами переносників ліків P-gp і BCRP, а GS331007 - немає. Індуктори P-gp (наприклад, ріфампін або звіробій) можуть знижувати концентрації ледіпасвіра і софосбувір в плазмі, що призводить до зниження терапевтичного ефекту Ledikast, і застосування 

з індукторами P-gp не рекомендується з Ledikast.

Механізм дії
Ледіпасвір є інгібітором білка NS5A HCV, який необхідний для реплікації вірусу. Відбір резистентності в культурі клітин і дослідження перехресної резистентності вказують на те, що мета для ледіпасвіра NS5A є його механізмом дії. Софосбувір є інгібітором РНК-залежною РНК-полімерази HCV NS5B, яка необхідна для реплікації вірусу. Софосбувір є нуклеотидним пролекарством, яке піддається внутрішньоклітинного метаболізму з утворенням фармакологічно активного трифосфату аналога уридину (GS-461 203), який може бути включений в РНК HCV за допомогою полімерази NS5B і діє як термінатор ланцюга. В біохімічному аналізі GS-461 203 ингибировал полимеразную активність рекомбінантного NS5B від генотипів HCV 1b, 2a, 3a і 4a зі значеннями IC50 в діапазоні від 0,7 до 2,6 мкм. GS-461 203 не є ні інгібітором людської ДНК і РНК-полімерази, ні інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

антивірусна активність
В аналізах реплікону HCV значення EC50 для ледіпасвіра щодо повнорозмірних репліконов з генотипів 1a і 1b становили 0,031 нМ і 0,004 нМ відповідно. Середні значення EC50 для ледіпасвіра проти химерних репліконов, що кодують послідовності NS5A з клінічних ізолятів, становили 0,018 нМ для генотипу 1a (діапазон 0,009-0,085 нМ; N = 30) і 0,006 нМ для генотипу 1b (діапазон 0,004-0,007 нМ; N = 3) . Ледіпасвір має меншу противірусну активність в порівнянні з генотипом 1 проти генотипів 4a, 5a і 6a, зі значеннями EC50 0,39 нМ, 0,15 нМ і 1,1 нМ відповідно. Ледіпасвір має істотно більш низькою активністю щодо генотипів 2a, 2b, 3a і 6e зі значеннями EC50 21-249 нМ, 16-530 нМ, 168 нМ і 264 нМ. В аналізі реплікону HCV значення EC50 для софосбувір щодо повнорозмірних репліконов з генотипів 1a, 1b, 2a, 3a і 4a і химерних 1b-репліконов, що кодують NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, перебували в діапазоні 14-110 нМ. Середнє значення EC50 для софосбувір щодо химерних репліконов, що кодують послідовності NS5B з клінічних ізолятів, склало 62 нМ для генотипу 1a (діапазон 29-128 нМ; N = 67), 102 нМ для генотипу 1b (діапазон 45-170 нМ; N = 29 ), 29 нМ для генотипу 2 (діапазон 14-81 нМ; N = 15) і 81 нМ для генотипу 3a (діапазон 24-181 нМ; N = 106). У компетентних по реплікації вірусних аналізах значення ЕС50 софосбувір проти генотипів 1a і 2a становили 30 нМ і 20 нМ відповідно. Оцінка софосбувір в поєднанні з ледіпасвіром не показала антагоністичного ефекту в зниженні рівнів РНК HCV в клітинах реплікону.

Показання та використання Ledikast
Ледікаст показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) генотипу 1 у дорослих.

Дозування і адміністрація Ledikast
Рекомендоване дозування для дорослих

Ледікаст - це комбінований препарат з фіксованою дозою з двох препаратів, що містить 90 мг ледіпасвіра і 400 мг софосбувір в одній таблетці. Рекомендоване дозування Ледікаста - одна таблетка, яка приймається перорально один раз на день з їжею або без неї.

тривалість лікування

Частота рецидивів залежить від вихідних факторів господаря і вірусу і різниться в залежності від тривалості лікування для певних підгруп. У наведеній нижче таблиці 1 наведені рекомендовані терміни лікування Ледікастом для пацієнтів, які не отримували лікування, і пацієнтів, які пройшли лікування, а також пацієнтів з цирозом і без нього.

Дозовані форми і сильні сторони.

Ledikast випускається у вигляді таблетки зеленого кольору, овальної форми, вкритої плівковою оболонкою, на одному боці якої завдано «SL», а на іншій стороні таблетки - гладка. Кожна таблетка містить 90 мг ледіпасвіра і 400 мг софосбувір.

Протипоказання Ledikast
Підвищена чутливість до активних речовин або будь-якого з допоміжних речовин.

Попередження і запобіжні заходи Ledikast
Серйозна симптоматична брадикардія при одночасному призначенні з аміодароном

Випадки постмаркетінга симптоматичної брадикардії, а також фатальною зупинки серця і випадків, що вимагають втручання кардіостимулятора, були зареєстровані, коли аміодарон вводився спільно з Ледіпасвіром + софосбувір. Брадикардія зазвичай виникає протягом декількох годин або днів, але випадки спостерігаються протягом 2 тижнів після початку лікування ВГС. Пацієнти, також беруть бета-блокатори, або пацієнти з супутніми захворюваннями серця і / або запущеними захворюваннями печінки, можуть бути підвищений ризик розвитку симптоматичної брадикардії при одночасному призначенні аміодарону. Брадикардія зазвичай проходить після припинення лікування ВГС. Механізм цього ефекту невідомий. Coadministration аміодарону з Ledikast не рекомендується. Для пацієнтів, які приймають аміодарон, у яких немає іншої альтернативи, життєздатних варіантів лікування і які будуть спільно призначені Ледікаст:

Консультування пацієнтів про ризик серйозної симптоматичної брадикардії
Рекомендується кардіомоніторинг в стаціонар 

е протягом перших 48 годин спільного введення, після чого амбулаторне або самоконтроль серцевого ритму повинен проводитися щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.
Пацієнти, які приймають Ледікаст і яким необхідно почати терапію аміодароном через відсутність інших альтернативних, життєздатних варіантів лікування, повинні пройти такий же кардіологічний моніторинг, як описано вище.

Препарати без клінічно значущих взаємодій з Ledikast

На підставі досліджень взаємодії ліків, проведених з окремими лікарськими засобами Ледіпасвір або софосбувір або комбінацією Ледіпасвір + софосбувір, клінічно значущих лікарських взаємодій не спостерігалося або не очікується, коли Ледіпасвір + софосбувір використовується з наступними лікарськими засобами індивідуально: абакавір, атазанавір / ритонавір, циклоспорин, дарунавір / ритонавір, ефавіренц, емтрицитабін, ламівудин, метадон, оральні контрацептиви, правастатин, ралтегравір, рілпівірін, такролімус, тенофовір дісопроксілфумарат або верапаміл. Див. Таблицю 3 для використання Ледікаста з певними схемами антиретровірусного лікування ВІЛ.

Передозування Ledikast
Ніякого конкретного протиотрути для передозування з Ledikast немає. Якщо передозування відбувається, пацієнт повинен бути перевірений на наявність ознак токсичності. Лікування передозування за допомогою Ledikast складається із загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторинг показників життєво важливих функцій, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Гемодіаліз навряд чи призведе до значного видалення ледіпасвіра, оскільки ледіпасвір тісно пов'язаний з білками плазми. Гемодіаліз може ефективно видалити переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувір GS-331 007 з коефіцієнтом вилучення 53%.

Як поставляється / Зберігання Ledikast
Ледікаст таблетки зеленого кольору, овальної форми і вкриті плівковою оболонкою. 28 таблеток, упакованих в пляшку. Одна пляшка і одна література поміщені в картонну коробку.

Зберігати при температурі нижче 30 ° C.