Indenza (Ензалутамід)
Ви можете купити Indenza (Ензалутамід), аналог Xtandi на нашому сайті https://indian-market.com.ua/ua/p1228051441-indenza-indenza-enzalutamid.html
Діюча речовина: Ензалутамід
Капсули
склад:
Діюча речовина: ензалутамід
(MDV3100) 40,0 мг;
Допоміжні речовини: капрілокапроіл
макроголгліцеріди 905,81 мг,
бутилгідроксіанізол 0,095 мг,
бутилгідрокситолуол 0,095 мг; гелева маса
444,3 мг (желатин 260,6 мг, вода очищена 191,7 мг, розчин сорбітолу і сорбітану 90,3 мг, гліцерин
90,3 мг, титану діоксид 3,10 мг); чорне чорнило - незначна кількість (етанол безводний,
етилацетат, пропіленгліколь, барвник заліза оксид чорний, полівінілацетатфталат, вода
очищена, ізопропіловий спирт, макрогол 400, розчин аміаку концентрований).
Фармакодинаміка:
Механізм дії
Рак передміхурової залози залежить від наявності андрогенів і реагує на придушення активності андрогенних рецепторів. Незважаючи на низькі або навіть невизначені рівні андрогенів у плазмі крові, активність андрогенних рецепторів на клітинах пухлини продовжує сприяти
прогресуванню хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою андрогенних рецепторів вимагає їх транслокації в ядро клітини і зв'язку зв'язування з ДНК.
Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, який блокує кілька етапів сигнального шляху андрогенних рецепторів.
Ензалутамід конкурентно інгібує зв'язку зв'язування андрогенів з рецепторами для андрогенів, пригнічує ядерну транслокацію активованих рецепторів і пригнічує зв'язку зв'язування активованих
рецепторів андрогенів з ДНК навіть в умовах надлишкової експресії андрогенних рецепторів і в
клітинах пухлини, резистентних до антиандрогенами. Лікування ензалутамідом пригнічує ріст клітин пухлини передміхурової залози і може індукувати загибель клітин і регресію пухлини.
У доклінічних дослідженнях у ензалутаміда була відсутня активність агоніста андрогенних
рецепторів.
Фармакодинаміка
У ході клінічного дослідження III фазі у пацієнтів після неефективної хіміотерапії
доцетакселом, у 54% пацієнтів, які отримували ензалутамід, в порівнянні з 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося, принаймні, 50% -ве зниження рівня ПСА у порівнянні з вихідним рівнем.
Клінічна ефективність і безпеку
Ефективність ензалутаміда була встановлена у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих,
багатоцентрових клінічних дослідженнях III фазі [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у
пацієнтів з прогресуючим метастатичним раком передміхурової залози, у яких прогресія
захворювання спостерігалася на тлі антиандрогенной терапії [при використанні аналога
лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) або після білатеральної орхіектомії]. У
дослідженні PREVAIL брали участь пацієнти, які не отримували лікування з використанням
хіміотерапії; при цьому в дослідженні AFFIRM брали участь пацієнти, які отримували до етогохіміотерапію з використанням доцетакселу. Всі пацієнти продовжували прийом аналогів ЛГРГ або перенесли білатеральну орхіектомією.
Дослідження MDV3100-03 (PREVAIL) (пацієнти, які не отримували хіміотерапію)
1717 пацієнтів без симптомів або з помірно вираженими симптомами були рандомізовані 1: 1 в
групи ензалутаміда в дозі 160 мг 1 раз на день (N = 872) або плацебо 1 раз на день (N = 845).
При проведенні попередньо запланованого проміжного аналізу для загального виживання
було показано, що лікування ензалутамідом призводило до статистично достовірного збільшення
загальної виживаності в порівнянні з плацебо зі зниженням ризику смерті на 29,4%, [ставлення ризиків
(ОР) = 0,706 (95% ДІ: 0,596; 0,837), р <0,0001]. На момент проведення проміжного аналізу 27,6%
(241 з 872) пацієнтів в групі ензалутаміда померли в порівнянні з 35,4% (299 з 845) пацієнтів у
групі плацебо. Розрахункова медіана загальної виживаності склала 32,4 місяця (95% ДІ: 30,1, що не
досягнута) в групі ензалутаміда і 30,2 місяця (95% ДІ: 28,0, що не досягнута) у групі плацебо. Крім
того, 40% пацієнтів у групі ензалутаміда і 70% пацієнтів у групі плацебо отримували наступні
варіанти терапії з доведеним збільшенням загальної виживання.
При проведенні запланованого аналізу рБПВ було продемонстровано статистично достовірне
поліпшення між групами лікування зі зниженням ризику радіографічної прогресії або смерті на 81,4% у групі ензалутаміда [ВР = 0,186 (95% ДІ: 0,149, 0,231), р <0,0001]. Прогресія відзначалася у ста вісімнадцяти (14%) пацієнтів в групі ензалутаміда і у 321 (40%) пацієнтів у групі плацебо.
Медіана рБПВ не була досягнута (95% ДІ: 13.8, чи не досягнута) в групі ензалутаміда і склала 3.9
місяців (95% ДІ: 3,7, 5,4) у групі плацебо. Однакове поліпшення рБПВ спостерігалося серед усіх
заздалегідь визначених підгруп пацієнтів (вік, вихідний статус ECOG, вихідний рівень ПСА і
ЛДГ, бал Глісона на момент діагнозу, вісцеральне захворювання при скринінгу). При проведенні
запланованого аналізу рБПВ під час спостереження, який грунтувався на оцінці
радіографічної прогресії дослідником, було продемонстровано статистично достовірне
поліпшення між групами лікування зі зниженням ризику радіографічної прогресії або смерті на 69,3% в групі ензалутаміда [ВР = 0,307 (95% ДІ: 0.267, 0,353), р <0,0001]. Медіана рБПВ склала
19,7 місяця в групі ензалутаміда і 5,4 місяця у групі плацебо.
На додаток до складових первинним показниками ефективності статистично достовірне
поліпшення було продемонстровано стосовно наступних проспективно визначених кінцевих
точок.
Медіана часу до початку цитотоксичної хіміотерапії склала 28,0 місяців у групі
ензалутаміда і 10,8 місяців у групі плацебо (ВР = 0,350, 95% ДІ: [0,303, 0,403], р <0,0001).
Відсоток пацієнтів у групі ензалутаміда з початково визначається захворювання і малі
об'єднання єктивну відповідь з боку м'яких тканин склав 58,8% (95% ДІ: 53,8, 63,7) в порівнянні з 5,0%
(95% ДІ: 3,0, 7,7) пацієнтів у групі плацебо. Абсолютна відмінність в об єктивному відповіді з боку
м'яких тканин між групами ензалутаміда і плацебо поскладало 53,9% (95% ДІ: 48,5%, 59,1%, р <
0,0001). Повна відповідь був відзначений у 19,7% пацієнтів у групі ензалутаміда в порівнянні з 1,0%
пацієнтів у групі плацебо, і часткову відповідь був відзначений у 39,1% пацієнтів у групі ензалутаміда проти 3,9% пацієнтів у групі плацебо.
Ензалутамід достовірно знижував ризик першого кісткового ускладнення на 28% [ВР = 0,718 (95% ДІ: 0,610, 0,844) р <0,0001]. У пацієнтів, які отримували ензалутамід, відзначався достовірно вищий ПСАответ (визначався як зниження> 50% від вихідного рівня), у порівнянні з пацієнтами,
які отримували плацебо, 78,0% проти 3,5% (відмінність = 74,5%, р <0,0001).
Медіана часу до ПСА-прогресії за критеріями PCWG2 склала 11.2 місяці для пацієнтів у
групі ензалутаміда і 2,8 місяці для пацієнтів у групі плацебо [ВР = 0,169, (95% ДІ: 0,147, 0,195), р
<0,0001].
Лікування ензалутамідом знижувало ризик погіршення за шкалою FACT-Р на 37,5% в порівнянні з плацебо (р <0,001). Медіана часу до погіршення за шкалою FACT-P склала 11,3 місяців у групі
ензалутаміда і 5,6 місяців у групі плацебо.Ісследованіе CRPC2 (AFFIRM) (пацієнти, які отримували хіміотерапію)
Ефективність та безпечність ензалутаміда у пацієнтів з метастатичним кастраціоннорезістентним рак передміхурової залози (КРРПЖ), які отримували доцетаксел і використовували
аналогом ЛГРГ або перенесли орхіектомією, оцінювалася у рандомізованому, плацебо, багатоцентровому клінічному дослідженні III фазі. 1199 пацієнтів були
рандомізовані 2: 1 в групи ензалутаміда в дозі 160 мг 1 раз на день (N = 800) або плацебо 1 раз на
день (N = 399).
Запланований по протоколу проміжний аналіз після 520 смертей продемонстрував
статистично значуще перевагу в загальній виживаності у пацієнтів, які отримували
ензалутамід, у порівнянні з пацієнтами з групи плацебо: медіана виживаності 18,4 і 13,6
місяців відповідно (ВР = 0,631 95% ДІ: [0,529, 0,752], р <0,0001).
Радиографическая виживаність без прогресії (оцінка дослідників з використанням критеріїв
оцінки відповіді солідних пухлин на терапію (RESICT) версії 1.1 для м'яких тканин і поява 2 або
більше поразок кісток на остеосцинтиграфії) склала 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували
ензалутамід, і 2,9 місяця у пацієнтів, які отримували плацебо (ВР = 0,404, 95% ДІ: [0,350, 0,466], р <
0,0001). Аналіз включав 216 смертей без документованого прогресування і 645 документально
підтверджених випадків прогресії, 303 з яких (47%) були пов'язані з прогресуванням у
м'яких тканинах, 268 (42%) були обумовлені прогресом кісткових метастазів і 74 (11%) були
пов'язані з ураженням м'яких і кісткових тканин. Підтверджене зниження рівня ПСА на 50% або
90% спостерігалося у 54,0% і 24,8% пацієнтів, які отримували ензалутамід, і у 1,5% і 0,9%
пацієнтів, які отримували плацебо (р <0,0001). Медіана часу до ПСА-прогресії склала 8,3
місяці у пацієнтів, які отримували ензалутамід, і 3,0 місяця у пацієнтів з групи плацебо (ВР =
0,248, 95% ДІ: [0,204, 0,303], р <0,0001).
Медіана часу до появи першого кісткового ускладнення склала 16,7 місяців у пацієнтів,
отримували ензалутамід, і 13,3 місяця у пацієнтів, які отримували плацебо (ВР = 0,688, 95% ДІ: [0,566,0,835], р <0,0001). Ефективність ензалутаміда у пацієнтів, які отримували абіратерон, що не була вивчена.
Літні люди
З тисяча шістсот сімдесят одна пацієнта, який одержував ензалутамід в дослідженнях фазі III, 1261 пацієнт (75%) був у віці 65 років і старше і 516 пацієнтів (31%) були у віці 75 років і старше. У даних літніх пацієнтів і більш молодих пацієнтів не відзначалося будь-яких відмінностей в безпеці і
ефективності.
Фармакокінетика:
Ензалутамід погано розчинний у води. В даному препараті розчинність ензалутаміда збільшена
завдяки використанню капрілокапроіл макроголгліцерідов і емульгатора / сурфактанту. У
доклінічних дослідженнях абсорбція ензалутаміда збільшувалася при розчиненні в
капрілокапроіл макрогліцерідах.
Фармакокінетика ензалутаміда була вивчена у хворих на рак передміхурової залози і у здорових
добровольців. Середній період напіввиведення (Т1 / 2) ензалутаміда у пацієнтів після одноразового перорального прийому становить 5,8 доби (від 2,8 до 10,2 днів), а рівноважна концентрація досягається приблизно через місяць. При щоденному перорального введенні ензалутамід акумулюється приблизно в 8,3 разів швидше разової дози. Добові коливання концентрації в плазмі крові незначні (Співвідношення від піку до мінімуму 1,25). Виведення ензалутаміда, головним чином, здійснюється шляхом печінкового метаболізму з утворенням активного метаболіту, який є настільки ж активним, як і ензалутамід і циркулює в плазмі приблизно в тій же концентрації, що й ензалутамід.
Абсорбція
Максимальна концентрація в плазмі (Смах) ензалутаміда у пацієнтів спостерігалася через 1-2 години після прийому. На основі вивчення балансу маси у людей, всмоктування при перорального прийомі ензалутаміда оцінюється, щонайменше, на рівні 84,2% .Ензалутамід не є субстратом еффлюксних транспортерів Р-глікопротеїну або BCRP.
Стабільний рівень, середнє значення Смах ензалутаміда і його активного метаболіту становить 16,6 пг / мл (коефіцієнт варіації [CV] 23%) і 12,7 пг / мл (CV 30%) відповідно.
Прийом їжі не має значного впливу на ступінь абсорбції ензалутаміда. У клінічних
дослідженнях Indenza застосовувався незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Середній обсяг розподілу ензалутаміда у пацієнтів після одноразового перорального прийому
становить 110 л (CV 29%). Обсяг розподілу ензалутаміда більше, ніж обсяг загальної кількості
рідини в організмі, що вказує на активну розподіл в периферичних тканинах.
Дослідження на гризунах показали, що ензалутамід і його активний метаболіт може проникати через гематоенцефалічний бар'єр єр.
Ензалутамід на 97-98% зв'язку язується з білками плазми, в першу чергу з альбуміном. активний
метаболіт зв'язку язується з білками плазми на 95%. У дослідженнях in vitro не відзначалося заміщення
зв'язку зв'язування з білками плазми між ензалутамідом і іншими препаратами з високо зв'язку язує
здатністю (варфарин, ібупрофен і саліцилова кислота).
Метаболізм
Ензалутамід активно метаболізується. У плазмі крові людини присутні два основних
метаболіти: N-десметил ензалутамід (активний) і похідне з'єднання єднання карбонової кислоти
(Неактивний).
Ензалутамід метаболізується ферментами CYP2C8 і, в меншій мірі, CYP3A4 / 5, які грають
важливу роль у формуванні активного метаболіту. У дослідженні in vitro N-десметил
ензалутамід метаболізується до метаболіту карбонової кислоти за рахунок карбоксилестерази 1, яка також грає невелику роль в метаболізмі ензалутаміда до метаболіту карбонової кислоти. Nдесметіл ензалутамід НЕ метаболізованих ферментами CYP in vitro.
В умовах клінічного застосування ензалутамід є сильним індуктором ферменту CYP3A4,
помірним індуктором ферментів CYP2C9 і CYP2C19, і не має клінічно значущого впливу на
фермент CYP2C8.
Виведення
Середній уявний кліренс ензалутаміда у пацієнтів становить від 0,520 і 0,564 л / рік. при
перорального прийомі міченого 14С-ензалутаміда до 77 дня виводилося приблизно 84,6%
радіоактивної дози: 71,0% виводився нирками (в першу чергу як неактивного метаболіту за
незначною кількістю ензалутаміда і активного метаболіту), і 13,6% виводився через
кишечник (0,39% дози ензалутаміда у незміненому вигляді).
Дані лабораторних досліджень показують, що ензалутамід не є субстратом для
ОАТР1В1, ОАТР1В3 або ОСТ1; і N-десметил ензалутамід не є субстратом для Р-глікопротеїну
і BCRP.
Дані лабораторних досліджень показують, що ензалутамід і його основні метаболіти
інгібують наступні транспортери при клінічно значущих концентраціях: ОАТР1В1, ОАТР1В3,
ОСТ2 або ОАТ1.
Лінійність
У діапазоні доз від 40 до 160 мг серйозних відхилень від пропорційності дозі не спостерігається.
Значення стабільного рівня Cmin ензалутаміда і його активного метаболіту у окремих пацієнтів
залишалися незмінними протягом більше одного року тривалої терапії, демонструючи
тимчасову лінійну фармакокінетику після досягнення стабільного рівня концентрації.
Особливості фармакокінетики в окремих категорій паціентовПаціенти з нирковою недостатністю
Дослідження щодо застосування ензалутаміда у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися.
Пацієнти з рівнем сироваткового креатиніну> 177 мкмоль / л (2 мг / дл) були виключені з
клінічних досліджень. Грунтуючись на аналізі популяцій фармакокінетики, для пацієнтів
зі значеннями кліренсу креатиніну> 30 мл / хв (за формулою Кокрофт і Голт) корекція дози
потрібно.
Ензалутамід не вивчалось у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30
мл / хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, тому при лікуванні цих пацієнтів
рекомендується призначати препарат з обережністю. Малоймовірно, що ензалутамід буде значно
виводитися за допомогою інтермітуючого гемодіалізу або постійного амбулаторного
перитонеального діалізу.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика ензалутаміда була вивчена у паціентов з віхідної легкої (N = 6) або помірною (N= 8) печінковою недостатністю (клас А і В за шкалою Чайлд-п'ю, відповідно), і у 14 пацієнтів з контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після одноразового перорального прийому ензалутаміда в дозі 160 мг, значення AUC і Смах ензалутаміда у пацієнтів з легкою недостатністю збільшилися на 5% і 24%, відповідно, а значення AUC і Смах ензалутаміда у пацієнтів з помірними порушеннями збільшилися на 29% і знизилися на 11% відповідно по порівняно з контрольною групою. На суму незв'язаного ензалутаміда плюс непов'язаний активний метаболіт, значення AUC і Cmax у пацієнтів з легкими порушеннями збільшилися на 14% і 19% відповідно, a AUC і Cmax у пацієнтів з помірними порушеннями збільшилися на 14% і знизилися на 17% відповідно в порівнянні з контрольною групою. Однак у пацієнтів у групі з помірною печінковою недостатністю спостерігалося незначне погіршення параметрів, що вказує на зниження метаболічної функції (альбумін, протромбіновий час), і, отже, не можна виключити, що цей ефект у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю може бути вище.
Пацієнти з віхідної тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-п'ю) були виключені з клінічних досліджень.
Расова приналежність
Більшість пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях (> 84%), були європейцями. За даними дослідження фармакокінетики у пацієнтів з раком передміхурової залози в Японії не зазначалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між європейцями і японцями.
Даних для оцінки потенційних відмінностей фармакокінетики ензалутаміда між іншими расами недостатньо.
Літні люди
Не було відмічено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ензалутаміда.
Корекція дози у літніх людей не потрібно.
Показання до застосування
Indenza показань для лікування метастатичного кастрационной-резистентного раку передміхурової залози.
Протипоказання
Гіперчутливість до активного компоненту або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.
Протипоказано жінкам і дітям.
Тяжке порушення функції печінки.
З обережністю :
Ризик розвитку судорогIndenza слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які страждають епілептичними припадками або іншими сприятливими факторами, включаючи, але не обмежуючись, травми головного мозку, інсульт, первинні пухлини головного мозку або метастази в головний мозок, алкоголізм. Крім того, ризик розвитку судом може бути підвищений у пацієнтів, які отримують супутню терапію лікарськими засобами, які знижують судомний поріг.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії
В ході застосування препарату пацієнтами Indenza були зареєстровані поодинокі повідомлення про розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Синдром задньої оборотної енцефалопатії – це рідкісне перевертня неврологічне захворювання, яке може характеризуватися швидко що розвиваються симптомами, такими як судоми, головний біль, сплутаність свідомості, сліпота і інші зорові і неврологічні розлади, супроводжувані або несупроводжувані гіпертензією. Діагноз синдром задньої оборотної енцефалопатії повинен бути підтверджений результатами томографії головного мозку, найкраще результатами МРТ. рекомендується припинити прийом препарату Indenza при підтвердженому діагнозі.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Ензалутамід є потужним індуктором ферментів і може призвести до зниження ефективності багатьох часто використовуваних лікарських засобів. Тому, починаючи лікування ензалутамідом, необхідно провести аналіз супутніх лікарських засобів. Слід унікати одночасного застосування ензалутаміда з лікарськими засобами, які є чутливими субстратами багатьох метаболизирующих ферментів або транспортерів, якщо їх терапевтичне вплив має велике значення для пацієнта, а також якщо на підставі контролю ефективності або концентрації в плазмі неможливо скоригувати дозу.
Слід унікати одночасного застосування з варфарином та кумарин-подібними антикоагулянтами.
Якщо Indenza використовується спільно з антикоагулянтом, який метаболізується ферментом CYP2C9 (наприклад, варфарин або аценокумарол), є потреба у додатковому контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Ниркова недостатність
З обережністю слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, так як дія ензалутаміда у цій групі пацієнтів не вивчено.
Печінкова недостатність
З обережністю слід призначати пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлд-п'ю), так як відсутні кінцеві дані про застосування препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Оскільки немає даних про застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, і ензалутамід виводиться, головним чином, через печінку, Indenza не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С п про Чайлд-п'ю).
Нещодавно перенесені серцево-судинні захворювання
У дослідження III фазі були включені пацієнти, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (у Протягом останніх 6 місяців) або страждають нестабільною стенокардією (протягом останніх 3 місяців), серцевою недостатністю класу III або IV за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) за винятком пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) більш 45%, брадикардією або неконтрольованою артеріальною гіпертензією. Це необхідно взяти до увагу при призначенні Indenza таким пацієнтам.
Андрогендепріваціонная терапія може подовжувати інтервал QT
У пацієнтів з наявністю подовженого інтервалу QT або з сприятливими факторами і у пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, які можуть подовжувати інтервал QT, лікарі перед призначенням Indenza повинні оцінити співвідношення користі і ризику, включаючи можливість
виникнення шлуночкової тахікардії типу "пірует".
Застосування з хіміотерапією
Безпека і ефективність одночасного застосування Indenza з цитотоксичною хіміотерапією не встановлена. Одночасне призначення ензалутаміда не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику доцетакселу, що вводитися внутрішньовенно; однак збільшення частоти нейтропенії, викликаної прийомом доцетакселу, не можна виключати.
Допоміжні речовини
Indenza містить сорбітол (Е420). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози НЕ слід приймати цей лікарський препарат.
Вагітність і лактація:
Жінки дітородного віку
Немає даних про застосування Indenza у жінок під час вагітності, і це лікарський засіб не призначене для використання у жінок дітородного віку.
Контрацепція для чоловіків і жінок
Немає даних, чи присутній ензалутамід або його метаболіти в спермі. Якщо пацієнт має сексуальний контакт з вагітною жінкою, під час і протягом 3 місяців після лікування ензалутамідом потрібне використання презерватива. Якщо пацієнт має сексуальний контакт з жінкою дітородного віку, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції під час і протягом 3 місяців після лікування.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату.
Вагітність і лактація
Ензалутамід не вивчений у жінок.
Ензалутамід протипоказів вагітним жінкам і жінкам дітородного віку.
Здатність до зачаття
Дослідження на тваринах показали, що ензалутамід впливає на репродуктивну систему у самців щурів і собак.
Спосіб застосування та дози
дози
Рекомендована добова доза Indenza становить 160 мг (чотири капсули по 40 мг) 1 раз в день.
Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, їх можна приймати незалежно від прийому їжі.
Медикаментозна кастрація з використанням аналога ЛГРГ повинна бути продовжена під час лікування у пацієнтів, які не пройшли хірургічну кастрацію.
Якщо пацієнт пропустив прийом Indenza в звичайний час, вказану дозу слід прийняти як якомога ближче до звичайного годині. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату протягом цілого дня, лікування слід відновити на наступний день зі звичайною добової дози.
Якщо у пацієнта розвивається токсичність 3 ступеня і вище або небезпечні небажані реакції, прийом препарату необхідно скасувати на один тиждень або до зниження симптомів до рівня 2 ступеня і нижче, а потім, якщо це виправдано, відновити прийом у такій же або зменшених дозах (120 або 80 мг) застосування Одночасно з сильними інгібіторами ферменту CYP2C8
По можливості, слід унікати одночасного застосування сильних інгібіторів ферменту CYP2C8. Якщо пацієнт повинен одночасно приймати сильний інгібітор ферменту CYP2C8, дозу ензалутаміда необхідно знизити до 80 мг один раз на день. Якщо застосування сильного інгібітору ферменту CYP2C8 припин, дозу ензалутаміда слід підвищити до початкового рівня.
Дитячий вік
Ензалутамід протипоказів дітям до 18 років.
Побічна дія
Найбільш частими небажаними реакціями є астенія / втома, "приливи", головний біль і гіпертонія. Інші важливі небажані реакції включають падіння, непатологіческіе переломи, когнітивні розлади і нейтропенію.
Судоми спостерігалися у 0,4% пацієнтів у групі ензалутаміда і у 0,1% пацієнтів у групі плацебо. Нижче наведені і розподілені по частоті небажані реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень. Категорії частоти розподілені наступним чином: дуже часто (? 1/10);
часто (від? 1/100 до <1/10); нечасто (від? 1/1000 до <1/100), рідко (від? 1/10 000 до <1/1, 000), дуже рідко
(<1/10 000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних). всі небажані реакції у кожній групі представлені в порядку убування серйозності.
Система органів Частота
Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи нечасто: лейкопенія, нейтропенія
Порушення з боку імунної системи невідомо *: набряк мови, набряк губ, набряк глотки
Системні порушення дуже часто: астенія / вломлення
Психічні розлади
часто: відчуття страху
нечасто: візуальні галюцинації
Порушення з боку нервової системи
дуже часто: головний біль
часто: погіршення пам'яті, втрата пам'яті,
порушення уваги, синдром неспокійних ніг
нечасто: когнітивні розлади, судоми
невідомо *: синдром оборотної задньої
енцефалопатії
Порушення з боку репродуктивної системи та
молочної залози часто: гінекомастія
Порушення діяльності серцево-судинної системи
дуже часто: припливи", гіпертонія
невідомо *: подовження інтервалу QT
Порушення з боку шлунковокишкового тракту
невідомо *: нудота, блювота
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин
часто: сухість шкіри, свербіж шкіри
невідомо *: висип
Порушення з боку кістково-м'язової системи
і сполучної тканини
часто: переломи **
невідомо *: міалгія, м язовий спазм,
м язова слабкість, біль у спінеТравми, отруєння і ускладнення, викликані
проведенням дослідних процедур
часто: падіння
* Повідомлення, отримані у постмаркетинговий період
** Будь переломи, за винятком патологічних судоми
У ході клінічних досліджень III фазі судоми відзначалися у 7 пацієнтів (0,4%) з 1 671 пацієнта, які щодня приймали ензалутамід в дозі 160 мг, і у 1 пацієнта (<0,1%), яка отримувала плацебо. Доза видається важливим предиктором ризику розвитку судом, про що свідчать дані доклінічних досліджень та дані досліджень зі збільшенням дози. з обох дослідженнях III фазі виключалися пацієнти з судомами в анамнезі або факторами ризику виникнення судом.
У дослідженні AFFIRM судоми спостерігалися у шести з 800 пацієнтів (0,8%), які приймали 160 мг ензалутаміда на добу після перенесеної хіміотерапії, в тій годину як у пацієнтів, отримували плацебо, судом не спостерігалося. Потенційно сприяють чинники, які могли збільшити ризик розвитку судом, були присутні у деяких з цих пацієнтів. У дослідженні PREVAIL судоми спостерігалися у одного з 871 пацієнта (0,1%), які не отримували хіміотерапію, які брали 160 мг ензалутаміда на добу, і у одного пацієнта (0,1%), яка отримувала плацебо.
Механізм, за допомогою якого ензалутамід може знижувати судомний поріг, невідомий. Однак він може бути пов'язаність язаний з даними досліджень in vitro, які показали, що ензалутамід і його активний метаболіт зв'язку язуються і можуть пригнічувати активність хлорних каналів АМКрецепторов.
Передозування:
Антидотів ензалутаміда не існує. У разі передозування лікування ензалутамідом слід припинити і прийняти загальні заходь з урахуванням періоду напіввиведення 5,8 доби. Після передозування у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку судом.
Взаємодія
Інгібітори та індуктори CYP2C8
Фермент CYP2C8 відіграє важливу роль у виведенні ензалутаміда і у формуванні його активного метаболіти. Після перорального застосування сильного інгібітору CYP2C8 гемфиброзила (600 мг двічі на день) у здорових пацієнтів чоловічої статі AUC ензалутаміда збільшилася на 326%, тоді як Смах ензалутаміда зменшилася на 18%. На суму незв'язаного ензалутаміда плюс непов'язаний активний метаболіт, AUC збільшилася на 77%, в тієї годину як максимальна концентрація знизилася на 19%. Під час лікування ензалутамідом слід унікати прийому сильних інгібіторів (наприклад, гемфіброзил) або індукторів (Наприклад, рифампіцин) ферменту CYP2C8, або застосовувати їх з обережністю. якщо пацієнтам необхідно спільно застосовувати сильний інгібітор CYP2C8, дозу ензалутаміда слід знизити до 80 мг один раз на день.
Інгібітори та індуктори CYP3A4
Фермент CYP3A4 відіграє незначну роль в метаболізмі ензалутаміда. Після прийому сильного інгібітору ферменту CYP3A4 ітраконазолу (200 мг один раз на день) здоровими добровольцями, AUC ензалутаміда збільшилася на 41%, в тієї годину як Смах не змінилася. На суму незв'язаного ензалутаміда плюс непов'язаний активний метаболіт, AUC збільшилася на 27%, тоді як максимальна концентрація знову залишилася без змін. При спільному застосуванні Indenza з інгібіторами або індукторами CYP3A4 корекція дози не потрібна.
Індукція ферментовЕнзалутамід є потужним індуктором ферментів і підвищує синтез багатьох ферментів і транспортерів, тому він взаємодіє з багатьма звичайними лікарськими засобами, які є субстратами ферментів або транспортерами. Зниження концентрації в плазмі може бути істотним і вести до втрати або зменшення клінічного ефекту. існує також ризик утворення активних метаболітів. До ферментів, утворення яких може бути індуковано, відносяться CYP3A у печінці і кишечнику, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 і уридин-5'- дифосфат глюкуронілтрансфераза. Також можлива індукція транспортного білка Р-глікопротеїну та інших транспортерів, а також, наприклад, білка множинної лікарської резистентності 2 (MRP2), білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і органічного аніонтранспортірующего поліпептиду 1В1 (ОАТР1В1). Дослідження in vivo показали, що ензалутамід є сильним індуктором CYP3A4 і помірним індуктором CYP2C9 і CYP2C19.
Спільне застосування ензалутаміда (1 60 мг один раз на день) у хворих на рак передміхурової залози призвело до 86% -го зниження AUC мідазоламу (субстрат CYP3A4), 56% -го зниження AUC Ѕварфаріна (субстрат CYP2C9) і 70% -го зниження AUC омепразолу (субстрату CYP2C19). Також можлива індукція UGT1A1. У клінічному дослідженні у пацієнтів з метастатичним КРРПЖ прийом Indenza (160 мг один раз на день) не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетику доцетаксела, що вводитися внутрішньовенно (75 мг / м2 в / в кожні 3 тижню). AUC доцетаксела знизилася на 12% [середнє геометричне відношення (СТО) = 0,882 (90% ДІ: 0,767, 1,02)], тоді як Смах знизилася на 4% [СТО = 0,963 (90% ДІ: 0,834, 1,11)].
Також препарат взаємодіє з певними лікарськими засобами, які виводяться в процесі метаболізму або активного транспорту. Якщо їх терапевтичний ефект має велике значення для пацієнта і корекцію дози на основі контролю ефективності або концентрації в плазмі зробити не так просто, прийому цих лікарських засобів слід унікати або застосовувати їх з обережністю. Передбачається, що, ризик пошкодження печінки після прийому парацетамолу вище у пацієнтів, яким одночасно вводили індуктори ферментів.
До групи лікарських засобів, які можуть взаємодіяти з препаратом, відносяться, чи не
обмежуючись:
- Анальгетики (наприклад, фентаніл, трамадол)
- Антибіотики (наприклад, кларитроміцин, доксициклін)
- Протипухлинні агенти (наприклад, кабазитаксел)
- Антикоагулянти (наприклад, аценокумарол, варфарин)
- Антіепілептікі (наприклад, карбамазепін, клоназепам, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)
- Нейролептики (наприклад, галоперидол)
- Бета-блокатори (наприклад, бісопролол, пропранолол)
- блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, фелодипін, нікардіпін, ніфедипін,
верапаміл)
- Серцеві глікозиди (наприклад, дигоксин)
- Кортикостероїди (наприклад, дексаметазон, преднізолон)
- Антивірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад, індинавір, ритонавір)
- Снодійні засоби (наприклад, діазепам, мідазолам, золпідем)
- статини, що метаболізуються за участю ферменту CYP3A4 (наприклад, аторвастатин, симвастатин)
- Тиреоїдні кошти (наприклад, левотироксин)
Всі індукційні можливості ензалутаміда можуть проявитися приблизно через 1 місяць після початку лікування, після досягнення стабільної плазмової концентрації ензалутаміда, хоча деякі індукційні ефекти можуть стати помітними і раніше. У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, які є субстратами ферментів CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1, слід оцінювати можливе зниження фармакологічного впливу (або збільшення впливу у разі утворення активних метаболітів) протягом першого місяця лікування ензалутамідом і відповідним чином коригувати дозу. З огляду на тривалий період напіввиведення ензалутаміда (5,8 доби), вплив на утворення ферментів може зберігатися в Протягом одного місяця і більше після припинення застосування ензалутаміда. при припиненні лікування ензалутамідом може знадобитися поступове зниження дози супутніх лікарських засобів. Субстрати CYP2C8 Ензалутамід (160 мг один раз на день) не викликає клінічно значущих змін у AUC або З max піоглітазону (субстрат CYP2C8). AUC піоглітазону збільшилася на 20%, в тієї годину як Смах знизилася на 18%. Якщо субстрат CYP2C8 застосовують спільно з Indenza, корекція дози не потрібна.
Субстрати Р-глікопротеїну
Дані in vitro показують, що ензалутамід може бути інгібітором еффлюксного транспортера Р-глікопротеїну. Дія ензалутаміда на субстрати Р-глікопротеїну in vivo не оцінювались, проте в умовах клінічного застосування ензалутамід може бути індуктором Р-глікопротеїну через активацію ядерного прегнан-рецептора (Прегнан-Х-рецептор). Лікарські препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що є субстратами для Р-глікопротеїну (наприклад, колхіцин, дабігатран етексилат, дігоксин), при одночасному застосуванні з Indenza слід застосовувати з обережністю, а для підтримки оптимальної концентрації у плазмі може знадобитися корекція дози.
Субстрати білків резистентності раку молочної залози (BCRP), білків множинної лікарської резистентності 2 (MRP2), транспортери органічних аніонів людини 3 типи (ОАТ3) і транспортера органічних катіонів людини 1 (ОСТ1) На основі даних лабораторних досліджень, не можна виключити інгібування BCRP і MRP2 (у кишечнику), а також транспортерів органічних аніонів людини 3 типи (ОАТ3) і транспортерів органічних катіонів людини 1 (ОСТ1) (системного). Теоретично, індукція цих транспортерів також можлива, і сумарний ефект в даний час невідомий.
Препарати, що подовжують інтервал QT
У зв'язку з тім, що андрогендепріваціонная терапія може подовжувати інтервал QT, має бути ретельно оцінено одночасне застосування Indenza разом з препаратами, які подовжують інтервал QT, а також препаратами, які можуть викликати виникнення шлуночкової тахікардії типу "Пірует", такими як антиаритмічні ие препарати класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики та ін.
Вплив їжі на вплив ензалутаміда
Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на ступінь впливу ензалутаміда. У клінічних дослідженнях Indenza застосовували незалежно від прийому їжі.
Особливі вказівки :
Ензалутамід може мати помірний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами, так як були зареєстровані психічні та неврологічні порушення, включаючи судоми. Пацієнти із судомами або іншими сприятливими факторами в анамнезі повинні бути попереджені про ризик при водінні або експлуатації механізмів. Досліджень з метою визначення впливу застосування ензалутаміда на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилося.
Форма випуску :
Капсули, 40 мг.
упаковка:
За 28 капсул у блістері з ПВХ / ПХТФЕ / алюмінієвої фольги.
По 1 блістеру в картонний футляр.
За 4 картонних футляра (112 капсул) разом з інструкцією для медичного застосування в картонній пачці.
Условія зберігання:
Зберігати за температури не вище 25 ° С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Термін придатності: 3 роки.
Виробник: BDR Pharmaceuticals International Pvt Ltd (Індія)